Dominique Costagliola est directrice adjointe de l’Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Sorbonne Université, Inserm). Membre de l’Académie des sciences, elle participe au conseil scientifique du consortium REACTing.

The Conversation : En matière de médicaments, quelles sont les pistes les plus prometteuses ?

Dominique Costagliola : Les résultats des études qui ont été conduites en Europe et dans le monde commencent à être publiés.

Au Royaume-Uni, l’essai Recovery a mis en évidence un effet positif de la corticothérapie faible dose par dexaméthasone, en particulier chez les gens qui étaient en réanimation. Ce type de traitement est connu pour être efficace : on l’administrait déjà aux patients qui développaient un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SRDA) dans d’autres contextes, avant l’infection par le coronavirus SARS-CoV-2.

Il ne s’agit pas d’en donner à tous les patients, mais à ceux qui sont déjà dans un stade avancé : cela a un effet important, puisque la mortalité est réduite après administration.

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T.C. : Voici quelques semaines, on avait beaucoup parlé du Remdesivir, une molécule qui a fait ses preuves contre divers virus (Ebola, Lassa…), car elle perturbe la réplication de leur ARN. Qu’en est-il ?

D.C. : Le Remdesivir a fait l’objet de 3 études randomisées. Une étude chinoise a été la première publiée. Elle visait à évaluer l’emploi du Remdesivir administré durant 10 jours. Les résultats se sont avérés négatifs : aucun effet bénéfique n’a pu être mis en évidence. Mais les inclusions de participants avaient dû être stoppées faute de malades, une fois que l’épidémie a été sous contrôle en Chine.

Deuxièmement, le laboratoire pharmaceutique Gilead a conduit un essai visant à comparer l’emploi de Remdesivir pendant 5 jours à son emploi pendant 10 jours. Celui-ci a conclu qu’il n’y avait pas de différence significative d’effet entre les deux durées d’utilisation, sans toutefois que l’on ne puisse affirmer que 5 jours est non inférieur à 10 jours de traitement.

Enfin un essai mené par les NIH a été arrêté précocement, car l’emploi de Remdesivir permettait de raccourcir la durée de séjour à l’hôpital (de 4 jours en médiane). La durée d’hospitalisation passait de 14 jours à 11 jours. En revanche, aucun effet sur la mortalité n’a pu être mis en évidence dans cette étude. Tous les patients n’avaient pas atteint un mois de suivi, qui est la durée de suivi retenue dans la plupart des études chez les patients hospitalisés. Or, cet arrêt précoce après un suivi court pour une proportion importante des participants peut induire une surestimation de l’effet et ne permet pas de conclure à un bénéfice sur la mortalité. En dépit de ces limites, une recommandation d’utilisation chez les patients hospitalisés a été émise aux USA et le produit vient d’obtenir une AMM conditionnelle en Europe, avec une demande de données complémentaires relatives à la mortalité.

De nombreux cliniciens ne sont pas convaincus par le critère de jugement utilisé, le raccourcissement de la durée d’hospitalisation. De plus, l’arrêt précoce n’a pas permis de savoir chez quels patients ce traitement serait le plus utile. C’est d’autant plus ennuyeux que le nombre de doses disponibles est limité et que les USA les ont préemptées. Comment savoir qui traiter en priorité ?

L’évaluation du Remdesivir se poursuit pour évaluer son éventuel impact sur la mortalité dans l’essai international de l’OMS Solidarity et son essai associé Discovery, conduit par l’Inserm dans plusieurs pays d’Europe (France, Autriche, Belgique, Luxembourg pour l’instant). La question de l’intérêt du Remdesivir reste posée, d’autant que ce médicament est coûteux et que ce ne sera pas un « game changer » s’il ne permet pas d’améliorer la survie.

T.C. : Quelles sont les pistes qui ont été abandonnées par les principaux essais cliniques en cours ?

D.C. : Sur l’ensemble des molécules qui ont été testées, l’hydroxychloroquine, clairement, ne marche pas pour les personnes hospitalisées. Le Lopinavir, un antirétroviral dont l’utilisation principale est le traitement de l’infection à VIH, a lui aussi été abandonné à la fois par l’essai britannique Recovery et par l’essai Solidarity. Les données collectées dans le cadre de Discovery, qui est le seul essai qui suit de façon détaillée les problèmes de tolérance et d’événements indésirables, ont aussi montré que l’utilisation du Lopinavir posait problème en matière de complications rénales, en particulier chez les personnes qui présentent des formes graves. Cet effet était décrit dans le résumé des caractéristiques du Lopinavir, mais dans le cadre de l’infection à VIH, ce n’est pas fréquent.

Ce point illustre que les événements indésirables d’un médicament peuvent être différents suivant la pathologie dans laquelle on l’utilise, car la pathologie elle-même peut avoir un impact spécifique sur certains organes. Or, on soupçonne l’infection à SARS-CoV-2 d’avoir des conséquences sur beaucoup d’organes : les poumons bien entendu, mais aussi le cœur, le rein, potentiellement le système nerveux…

T.C. : Et quelles sont les thérapies encore en cours d’évaluation ?

D.C. : L’essai Solidarity teste encore l’azithromycine, un antibiotique de la classe des azalides (famille des macrolides) seule. Ce bras n’a pas été arrêté, on en attend encore les résultats.

Au nombre des pistes intéressantes pour lesquelles nous n’avons pas encore de réponse formelle figure le plasma de personnes convalescentes. Les études portant sur ce type de thérapies sont plus complexes que lorsqu’on teste un médicament dont on connaît bien le processus de fabrication. En effet, le plasma est prélevé chez des gens qui ont eu la maladie, mais tout le monde ne procède pas de la même façon pour sélectionner les donneurs. En France par exemple, dans l’essai CORIPLASM, on vérifie la présence d’anticorps neutralisants. Ce n’est pas forcément le cas dans toutes les études qui sont conduites et le moment d’administration peut aussi jouer un rôle. Il faudra donc en tenir compte lors de l’analyse des résultats.

Jusqu’ici, certaines études ont suggéré des résultats positifs chez des malades traités par du plasma de convalescent, mais elles n’étaient pas randomisées, ni comparatives. De nombreux essais de par le monde évaluent cette solution (y compris l’essai Recovery au Royaume-Uni). Des résultats positifs pourraient ouvrir la voie pour tester des combinaisons d’anticorps monoclonaux permettant d’envisager un processus de fabrication plus simple et généralisable que le plasma de convalescent.

Une autre piste explorée consiste à s’attaquer non plus au virus, mais à l’orage inflammatoire qu’il déclenche : c’est la piste des immunomodulateurs en général, et des anti-interleukines en particulier (ndlr : les interleukines sont des messagers chimiques qui interviennent dans la réponse immunitaire et l’inflammation associée). Au nombre de ces médicaments figure par exemple le Tocilizumab, un anticorps qui bloque le récepteur de l’interleukine-6, utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Une équipe de l’AP-HP avait communiqué fin avril sur le sujet, les résultats sont actuellement soumis en vue d’une publication. Le Tocilizumab est aussi testé dans l’essai Recovery.

Sur la base de publications ou d’annonces récentes, l’interféron injectable ou en nébulisation est aussi une piste d’actualité (ndlr : les interférons sont des protéines impliquées dans la réponse immunitaire notamment antivirale).

De nombreuses autres hypothèses ont aussi été formulées et sont en cours d’évaluation, sans qu’on sache si le nombre des inclusions de participants dans ces études sera suffisant pour en tirer des conclusions.

T.C. : Est-ce que cela signifie qu’un trop grand nombre d’essais cliniques ont été mis en œuvre ?

D.C. : La question est complexe, et sur ce point la France et le Royaume-Uni ont eu deux approches très différentes. Les Britanniques ont été très drastiques. Ils ont essentiellement organisé un très gros essai public simple, Recovery, dans lequel ils ont inclus environ 12 000 personnes. Celui-ci à déjà produit des résultats, négatifs pour l’hydroxychloroquine et le Lopinavir, positifs pour la corticothérapie à faible dose. D’autres sont à venir.

En France, il y a eu au contraire une flambée d’études, sans coordination initiale. En outre, l’emballement franco-français autour de l’hydroxychloroquine a entraîné une multiplication d’essais en lien avec cette molécule. C’est notamment dû à la façon dont est organisé le système. Plus les centres hospitalo-universitaires conduisent de recherche, plus ils reçoivent de dotations. Or, ce sont eux les sponsors des essais publics, justement. Et du moment qu’une équipe a un sponsor, ni l’Agence Nationale de sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) ni le Comité de protection des patients ne peut s’opposer au démarrage de son essai sous prétexte qu’il y en aurait déjà suffisamment (sous réserve que ledit essai suive les règles relatives à la protection des participants, bien entendu).

Qui plus est, la recherche est organisée de façon à valoriser l’investigateur principal des travaux. Ce système pousse à la pléthore et peu à la collaboration, moins valorisée. Plus de 80 propositions ont été soumises à REACTing. L’idéal aurait de trouver un juste milieu entre un essai unique, comme au Royaume-Uni, et ces 80 propositions… On aurait pu se limiter à quelques essais en ville et à l’hôpital, par exemple. Mais cela aurait nécessité que les gens travaillent les uns avec les autres, et qu’un organisme puisse être légitime à prioriser les propositions.

Et cela aurait fait émerger une autre difficulté : quand vous recevez autant de propositions, même si certaines n’ont qu’un rationnel modeste, comment être sûr de donner la priorité aux bonnes ? Ce n’est pas un exercice facile, dans ce contexte.

Enfin, on peut aussi noter qu’il y a eu peu de coopérations à l’échelle européenne. Tout ceci indique qu’il faudra tirer des enseignements de cette crise, tant en matière d’organisation des essais cliniques que de coopération nationale et internationale en contexte de maladie infectieuse émergente. Et notamment dans la perspective de la poursuite de l’épidémie…