1. Philippe MeneiProfesseur de Neurochirurgie, neurochirurgien des Hôpitaux, chef de service CHU d’Angers, enseignant chercheur de l’Unité Inserm U1232-CRCINA., Université d’Angers

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Philippe Menei a reçu des financements de la Fondation de l’Avenir, auteur de « voyage du cerveau gauche au cerveau droit ». EDP Sciences

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Paradoxalement, le cerveau est le seul organe insensible. C’est ce qui a permis aux neurochirurgiens, dès les années 1900, d’identifier les zones cérébrales impliquées dans la motricité, en stimulant électriquement à l’aide d’une électrode le cerveau de leurs patients opérés sous anesthésie locale.

Plus tard, ils ont appris à identifier les réseaux du langage verbal, situés dans l’hémisphère gauche chez la majorité des gens. Ils ont ainsi découvert que, lors d’une chirurgie cérébrale chez un patient conscient, une stimulation électrique au niveau des réseaux du langage bloquait ce dernier.

Les neurones impliqués dans le langage appartiennent en effet à des réseaux montés en parallèle, organisés dans un jeu d’équilibre complexe. La stimulation électrique à un point du réseau rompt cet équilibre, ce qui se traduit par un dysfonctionnement, une « paralysie » du langage en quelque sorte. Ce dernier peut ainsi être troublé, parfois bloqué dans sa production (aspect phonologique) ou dans sa compréhension (aspect sémantique).

Depuis les années 2000, cette exploration du langage verbal chez le patient conscient est pratiquée dans de nombreux services de neurochirurgie. Elle permet d’opérer des tumeurs considérées jusque-là comme inopérables et de diminuer les risques de séquelles. De plus, elle offre une fenêtre inégalée sur le fonctionnement cérébral et les réseaux sous-tendant la cognition. Les observations réalisées lors de ces chirurgies ont amené une vision nouvelle de l’organisation cérébrale du langage, complémentaire de celle dessinée par l’imagerie fonctionnelle.

Mais le langage verbal est loin de représenter la seule fonction permettant l’interaction humaine. Des plus primaires aux plus complexes, d’autres fonctions, supportées par des réseaux cérébraux souvent latéralisés dans l’hémisphère droit, ont été identifiées en imagerie fonctionnelle.

Depuis 2017, nous avons développé dans le service de neurochirurgie du CHU d’Angers un nouvel outil basé sur la réalité virtuelle pour explorer ces fonctions et nous assurer que nos interventions n’endommageront pas de zones d’importance majeure. Explications.

Explorer le cerveau social

Nos interactions sociales sont rendues possibles par la mise en œuvre conjointe des divers processus cognitifs qui constituent la « cognition sociale ». Parmi ceux-ci figure tout d’abord l’attention sociale,autrement dit ce qui fait que les visages ou les regards ont la faculté de capter notre attention de façon parfois impressionnante, même à la limite de notre conscience. Qui n’a jamais « senti » au moins une fois, avec raison, qu’on le regardait ? Le contact visuel est chez l’être humain un puissant déclencheur de l’attention.

Le réseau des neurones miroirs permet quant à lui de reconnaître dans l’autre sa propre aptitude à produire la même action, autrement dit dans le contexte social, à communiquer comme soi-même.

Le langage non verbal (prélinguistique) est une autre composante de la cognition sociale. Ce concept comprend la reconnaissance d’une intonation émotionnelle dans la voix, d’une émotion sur le visage ou encore l’identification de la direction du regard.

Enfin, nous avons la possibilité de nous projeter à la place de l’autre (mentalisation) pour ressentir ce qu’il ressent (empathie) et deviner son état d’esprit. C’est ce qu’on appelle la théorie de l’esprit, qui, bien qu’ainsi nommée, désigne, en sciences cognitives, non pas une théorie mais l’aptitude permettant à un individu d’attribuer des états mentaux (intention, désir, croyance…) à d’autres individus.

Jusqu’à présent, il était difficile d’explorer ces fonctions faute de pouvoir reproduire une interaction sociale naturelle avec le patient allongé sur la table d’opération. Mais en 2017, la réalité virtuelle a fait son entrée au bloc opératoire.

La réalité virtuelle, futur outil du neurochirurgien ?

En équipant le patient de lunettes de réalité virtuelle, il devient possible de créer des situations qu’il serait impossible de reproduire en salle d’opération. À l’aide d’acteurs ou d’avatars, on peut ainsi reproduire tout type d’interaction sociale, du repas de famille au flirt à la terrasse d’un café. Ces simulations, parfaitement contrôlées et reproductibles, sont interactives, les personnages répondant émotionnellement au regard du patient.

Celui-ci doit explorer la scène, identifier quelle personne cherche à rentrer en contact visuel avec lui, deviner son émotion, son état d’esprit… Tout cela alors que le neurochirurgien stimule électriquement chaque zone qu’il est susceptible de traverser ou réséquer (retirer) lors de l’intervention.

Sur un écran, l’équipe chirurgicale peut visualiser ce que le patient voit dans l’univers virtuel et suivre son regard, matérialisé par un point. Elle peut ainsi savoir instantanément comment le patient explore visuellement la scène sociale, s’il réagit de façon adaptée aux indices du langage non verbal, s’il reconnaît les émotions, les intentions de son ou de ses interlocuteurs virtuels.

Tester les effets des perturbations pour limiter les séquelles de l’opération

Quand une zone corticale – ou un faisceau d’axones – impliquée dans l’interaction sociale est transitoirement paralysée par une stimulation électrique, des perturbations apparaissent, différentes selon le réseau identifié : le patient devient incapable d’explorer la scène des yeux, d’identifier un contact visuel, de reconnaître une émotion ou encore de deviner l’état d’esprit de son interlocuteur.

Chez les patients opérés d’une tumeur cérébrale, on peut dès lors identifier des nœuds de réseaux essentiels à l’interaction sociale et les préserver afin de diminuer le handicap, souvent négligé, que représente un dysfonctionnement de la cognition sociale. Nos travaux ont ainsi confirmé le rôle majeur de l’hémisphère droit dans les interactions humaines non verbales.

De plus, la similarité des dysfonctionnements induits par la stimulation électrique avec les symptômes observés dans des pathologies de la cognition sociale, comme les troubles associés à l’autisme ou la schizophrénie, pourrait nous permettre de mieux comprendre ces maladies.

Les travaux de mon équipe et les connaissances récentes sur le fonctionnement cérébral m’ont aussi amené à revisiter la latéralisation cérébrale, autrement dit la répartition des fonctions entre l’hémisphère gauche et l’hémisphère droit du cerveau. Le premier est parfois un peu vite qualifié de « dominant » (car siège du langage verbal), tandis que le second est abusivement désigné comme « mineur », alors qu’il gère d’autres fonctions tout aussi importantes comme la cognition visuo-spatiale (qui permet entre autres de se positionner dans un espace en 3 dimensions), les processus liés à l’attention et le langage non verbal.

Nous savons aujourd’hui que la communication et les interactions sociales résultent de la mise en action concomitante de réseaux cérébraux distincts et étendus dans les deux hémisphères. La réalité virtuelle pourrait permettre de les explorer plus finement.

L’apport précis des tests de la cognition sociale grâce à la réalité virtuelle est actuellement évalué dans le cadre d’une étude clinique au CHU d’Angers. Cependant, la rapidité des progrès technologiques en réalité virtuelle et l’introduction de matériels de plus en plus puissants et performants au bloc opératoire complexifient l’évaluation clinique sur une grande série de patients.

Par ailleurs, l’introduction de la réalité virtuelle pour une opération du cerveau chez un patient conscient ne s’est pas faite facilement. Il y a quelques années encore, la réalité virtuelle soulevait des craintes et des fantasmes qu’il a fallu lever par des études de faisabilité et tolérance dont certains résultats viennent d’être publiés.

Heureusement, on voit maintenant la réalité virtuelle s’installer dans les blocs opératoires, que ce soit pour guider le chirurgien ou tranquilliser le patient. Afin d’évaluer des fonctions cognitives de plus en plus complexes, nous travaillons pour notre part à rendre l’expérience virtuelle encore plus réelle, plus immersive, en rajoutant des sons, des odeurs, et pourquoi pas, les proches du patient, grâce à la mise en œuvre de la technologie du « deepfake » (ou « hypertrucage »), qui recourt au deep learning afin de créer des images et des vidéos réalistes à partir d’enregistrements./

1. Audrey RousseauProfesseur en Anatomie Pathologique – Médecin enseignant-chercheur, Université d’Angers

Audrey Rousseau a reçu des financements de la Ligue contre le Cancer 49, 44 et 86.

Université d’Angers apporte un financement en tant que membre adhérent de The Conversation FR.

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Le cancer est la deuxième cause de décès dans le monde, représentant ainsi près d’un décès sur six. La cause des cancers est multifactorielle ; l’exposition aux ultraviolets (rayons du soleil) ou à l’amiante, le tabagisme ou une consommation excessive d’alcool sont des facteurs de risque reconnus de cancer. Ceux-ci entraînent des anomalies de l’ADN (ou mutations) dans les noyaux des cellules saines.

Ces mutations s’accumulent au cours du temps (sur des années, voire des décennies) jusqu’à ce que la cellule devienne cancéreuse et forme une masse tumorale détectable.

L’ADN (ou génome d’une cellule) peut être imaginé comme un livre fait d’une succession ordonnée de lettres (code génétique). L’ADN se répartit en chromosomes ou pages. Les mots ainsi formés correspondent à des gènes codant pour les protéines (les briques) de notre organisme. Les mutations vont modifier les lettres de certains mots ou gènes aboutissant à la production d’une protéine anormale ou à l’absence de celle-ci. Ces mutations peuvent toucher des gènes qui sont des freins de la croissance cellulaire (appelés « gènes suppresseurs de tumeur ») et des gènes qui sont des accélérateurs de la croissance cellulaire (appelés « oncogènes »). Lorsque suffisamment de leviers sont actionnés, la croissance et la multiplication cellulaires deviennent excessives, accélérées, donnant naissance à un cancer.

À côté de cette théorie du « gradualisme » (accumulation progressive au cours du temps de mutations de l’ADN), existe une théorie moins répandue, celle de « l’équilibre ponctué ». Théorie née en 1993, de plus en plus discutée dans le domaine de la cancérologie, et récemment mise en avant dans le magazine Nature. Celle-ci postule qu’un nombre important de mutations survient en même temps de façon cataclysmique, tel un orage génétique. Ceci aboutirait à un remodelage important du génome non pas de façon progressive, par paliers successifs, mais brutalement de façon saltatoire, en court-circuitant les étapes habituelles du développement tumoral. Ce phénomène cataclysmique se traduit par la cassure ou pulvérisation d’un ou plusieurs chromosomes en dizaines ou centaines de fragments.

Un chromosome patchwork

Cet évènement est appelé chromothripsie (du grec : chromos pour chromosome et thripsis pour briser en éclats). Les fragments de chromosomes ainsi formés sont recollés par la cellule dans un ordre aléatoire, à la manière d’un alphabet reconstitué dans le désordre ou d’un patchwork. Lors de la chromothripsie, certains mots ou lettres vont être perdus ou au contraire recopiés en plusieurs exemplaires dans le chromosome patchwork. D’autres mots ou gènes fusionnent pour donner un nouveau mot ou « gène de fusion ». Par exemple, les mots plage et rideau perdent une partie de leurs lettres (-ge et ri –, respectivement) et s’assemblent pour former le nouveau mot pladeau, qui n’existe pas à l’état normal, mais reste lisible par la cellule. Le gène de fusion pladeau peut coder une protéine anormale qui sert d’accélérateur au développement du cancer (oncogène). La chromothripsie pourrait expliquer la croissance extrêmement rapide et l’agressivité de certaines tumeurs.

Environ 2 à 3 % des cancers présenteraient une chromothripsie. Les techniques modernes de séquençage (ou lecture) de l’ADN permettent de détecter plus facilement des chromosomes patchwork. Le type de tumeur cérébrale le plus fréquent et le plus agressif chez l’adulte, appelé glioblastome, pourrait subir une chromothripsie dans plus d’un tiers des cas (39 % des cas selon nos travaux). Le glioblastome se développe très rapidement, en quelques semaines ou mois, et entraîne le décès du patient le plus souvent en moins de 18 mois malgré des traitements agressifs (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie). La chromothripsie pourrait jouer un rôle d’accélérateur dans cette maladie comparée à d’autres types de cancer d’évolution plus lente.

Un remodelage rapide du génome sous l’effet de la chromothripsie pourrait permettre une adaptation de la cellule à un environnement qui lui serait défavorable (par exemple, pauvre en oxygène ou en nutriments). Un génome très remanié, chaotique, pourrait conférer un avantage de survie à la cellule, la rendant plus forte, plus résistante, que des cellules tumorales au code génétique moins désorganisé. Les cellules ayant subi une chromothripsie pourraient être moins sensibles aux traitements tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie et être à l’origine d’une récidive de la maladie.

Les traitements donnés aux patients atteints d’un glioblastome sont dans l’ensemble peu efficaces ; ils permettent de ralentir l’évolution de la maladie, mais ne la guérissent pas. La chromothripsie pourrait expliquer, au moins en partie, cette résistance aux traitements.

Comment combattre la chromothripsie et ses effets accélérateurs du cancer ? Comment combattre la résistance aux traitements qui en découle ? On ne peut réparer un génome patchwork, mais cet alphabet très désorganisé peut aussi être un point faible de la cellule tumorale, un véritable talon d’Achille. La chromothripsie poussée à l’extrême pourrait être dommageable pour la cellule tumorale et freiner sa croissance ou entraîner sa mort. La cellule tumorale est au volant d’un bolide de Formule 1 qui, du fait de ses excès, finirait sa course par une sortie de piste. Ce talon d’Achille pourrait être la cible de nouveaux traitements (https://doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z). Les mécanismes qui permettent à la cellule tumorale de recoller les morceaux après la pulvérisation d’un ou plusieurs chromosomes peuvent être bloqués par certains médicaments. Si la cellule ne peut réparer ou reconstituer, même imparfaitement, son ADN, elle ne survivra pas. La vitesse tue.

Quelle est l’origine de la chromothripsie ? Si la cause exacte de la chromothripsie n’est pas connue, plusieurs hypothèses sont à l’étude. Selon l’une d’elles, un chromosome pourrait être séparé du reste du génome, tel une page détachée du livre, et emprisonné dans un micronoyau ; les autres chromosomes resteraient dans le « vrai » noyau de la cellule. Lorsque la cellule tumorale se multiplie, ce chromosome détaché serait déchiré en dizaines ou centaines de morceaux.

L’étude de la chromothripsie dans les cancers est importante, car elle devrait permettre de mieux comprendre la genèse de la maladie et de développer des médicaments plus efficaces, ciblant le moteur de la cellule tumorale : son ADN.